Pracownia Molekularnych Podstaw Neurodegeneracji

Kierownik Pracowni:

Dr Michał Węgrzynowicz tel. 22 60 86 521

email:Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.

 

 

Profil badawczy:

Pracownia została założona w roku 2019. Badania prowadzone w Pracowni mają na celu rozpoznanie mechanizmów odpowiedzialnych za dysfunkcje i śmierć neuronów w różnych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona, choroba Parkinsona, choroba Alzheimera i inne. Nasze zainteresowania skupiają się w szczególności na przyczynach i konsekwencjach agregacji białek, zjawiska uznawanego za fundamentalne dla neurodegeneracji. Staramy się zrozumieć jakie są wspólne ścieżki w patogenezie różnych chorób neurodegeneracyjnych, ale również co stanowi podstawę dla klinicznych i neuropatologicznych wyróżników poszczególnych chorób. Dlaczego, w określonej chorobie, dane białko jest podatne na agregację w specyficznym typie komórek ale nie w innym. Dlaczego określone regiony mózgu są szczególnie wrażliwe na toksyczność związaną z agregacją konkretnego białka, podczas gdy inne regiony są na nią odporne. Czy jest to związane z wewnętrznymi czynnikami komórkowymi (takimi jak endogenne funkcjonalne czy molekularne cechy komórki), czy też z interakcjami zewnętrznymi (takimi jak oddziaływania w ramach mikrośrodowiska komórkowego, lub anatomiczne i funkcjonalne połączenia z innymi regionami mózgu). Wierzymy, że odnalezienie odpowiedzi na te pytania pomoże w opracowaniu nowych, opartych na molekularnych mechanizmach choroby, strategii terapeutycznych przeciwko, wciąż nieuleczalnym, chorobom neurodegeneracyjnym.

 

Aktualnie realizowane projekty:

Rola arginazy 2 w funkcjonowaniu prążkowia oraz w patogenezie choroby Huntingtona. W ramach tego projektu badamy rolę mózgowej arginazy 2, enzymu zaangażowanego w metabolizm argininy, aminokwasu, którego metabolity uczestniczą w procesach kluczowych dla funkcjonowania mózgu, takich jak neurotransmisja, neuromodulacja, reakcje neurozapalne, neuroregeneracja oraz komórkowa homeostaza energetyczna. Celem projektu jest określenie w jaki sposób arginaza 2 zaangażowana jest w funkcjonowanie prążkowia, a dokładnie, znajdujących się w tym regionie mózgu, średnich neuronów kolczastych typu D2 (D2 MSNs), komórek które wydają się być szczególnie bogate w to białko. Naszym celem jest również wyjaśnienie roli jaką upośledzenie arginazy 2 odgrywa w patogenezie choroby Huntingtona, schorzenia które w sposób selektywny dotyka D2 MSNs. W naszych doświadczeniach używamy mysich transgenicznych modeli niedoboru arginazy 2 oraz choroby Huntingtona, które analizujemy przy użyciu zróżnicowanych technik badawczych, m. in. testów behawioralnych, interwencji farmakologicznych, mikrodializy in vivo, obrazowania mikroskopowego, biochemii białek i związków drobnocząsteczkowych a także badań enzymologicznych.

Kierownik projektu: Michał Węgrzynowicz

Finansowanie: Narodowe Centrum Nauki, grant Sonata Bis, nr 2018/30/E/NZ1/00144, 2019-2024

 

Wybrane wcześniejsze publikacje pracowników:

Wegrzynowicz M, Bar-On D, Calo' L, Anichtchik O, Iovino M, Xia J, Ryazanov S, Leonov A, Giese A, Dalley JW, Griesinger C, Ashery U, Spillantini MG (2019) Depopulation of dense α-synuclein aggregates is associated with rescue of dopamine neuron dysfunction and death in a new Parkinson's disease model. Acta Neuropathol. 138(4):575-595

Migdalska-Richards A, Wegrzynowicz M, Rusconi R, Deangeli G, Di Monte DA, Spillantini MG, Schapira AHV (2017) The L444P Gba1 mutation enhances alpha-synuclein induced loss of nigral dopaminergic neurons in mice. Brain. 140(10):2706-2721

Bichell TJV*, Wegrzynowicz M*, Tipps KG, Bradley EM, Uhouse MA, Bryan M, Horning K, Fisher N, Dudek K, Halbesma T, Umashanker P, Stubbs AD, Holt HK, Kwakye GF, Tidball AM, Colbran RJ, Aschner M, Neely MD, Di Pardo A, Maglione V, Osmand A, Bowman AB (2017) Reduced bioavailable manganese causes striatal urea cycle pathology in Huntington's disease mouse model. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1863(6):1596-1604

Calo L, Wegrzynowicz M, Santivañez-Perez J, Grazia Spillantini M (2016) Synaptic failure and α-synuclein. Mov Disord. 31(2):169-77

Tozzi A, de Iure A, Bagetta V, Tantucci M, Durante V, Quiroga-Varela A, Costa C, Di Filippo M, Ghiglieri V, Latagliata EC, Wegrzynowicz M, Decressac M, Giampà C, Dalley JW, Xia J, Gardoni F, Mellone M, El-Agnaf OM, Ardah MT, Puglisi-Allegra S, Björklund A, Spillantini MG, Picconi B, Calabresi P (2016) Alpha-Synuclein Produces Early Behavioral Alterations via Striatal Cholinergic Synaptic Dysfunction by Interacting With GluN2D N-Methyl-D-Aspartate Receptor Subunit. Biol Psychiatry. 79(5):402-414

Wegrzynowicz M*, Bichell TJ*, Soares BD, Loth MK, McGlothan JS, Mori S, Alikhan FS, Hua K, Coughlin JM, Holt HK, Jetter CS, Pomper MG, Osmand AP, Guilarte TR, Bowman AB (2015) Novel BAC Mouse Model of Huntington's Disease with 225 CAG Repeats Exhibits an Early Widespread and Stable Degenerative Phenotype. J Huntingtons Dis. 4(1):17-36.

Wegrzynowicz M, Holt HK, Friedman DB, Bowman AB (2012) Changes in the striatal proteome of YAC128Q mice exhibit gene-environment interactions between mutant huntingtin and manganese. J Proteome Res. 11(2):1118-3

Williams BB, Li D, Wegrzynowicz M, Vadodaria BK, Anderson JG, Kwakye GF, Aschner M, Erikson KM, Bowman AB (2010) Disease-toxicant screen reveals a neuroprotective interaction between Huntington's disease and manganese exposure J Neurochem. 112(1):227-3